Romatoid Artrit tedavisinde kullanılan biyolojik ilaçlar ve lenfoma riski

Kapsamlı güncelleme: 26 Temmuz 2026

Kısa yanıt

Romatoid artritli hastalarda lenfoma riski genel topluma göre bir miktar artmıştır. Ancak günümüzdeki büyük ve uzun süreli çalışmalar, bu artışın başlıca nedeninin biyolojik ilaçlar değil, uzun süre kontrolsüz kalan romatoid artrit iltihabı olduğunu göstermektedir.

Özellikle TNF inhibitörleri için, romatoid artritin kendisine bağlı riskin üzerine belirgin bir ek lenfoma riski gösterilememiştir. Bununla birlikte “risk sıfırdır” demek de bilimsel olarak doğru olmaz. Lenfoma nadir bir hastalıktır; bazı bireysel durumlar ve özel hasta grupları toplum ortalamalarında görünmeyebilir.

En doğru mesaj şudur: Çoğu romatoid artrit hastasında hastalığı etkili biçimde kontrol etmenin yararı, biyolojik tedaviye atfedilebilecek olası lenfoma riskine ağır basar.

Bu soru neden yıllardır tartışılıyor?

Biyolojik ilaçlar, bağışıklık sisteminin iltihap oluşturan belirli basamaklarını hedefleyen tedavilerdir. Romatoid artritte ilk yaygın kullanılan biyolojik ilaçlar TNF inhibitörleri olmuştur.

TNF (tümör nekroz faktörü), romatoid artritte eklem iltihabına ve hasarına katkıda bulunur. Bununla birlikte bağışıklık sisteminin enfeksiyonlara ve anormal hücrelere karşı oluşturduğu yanıtta da rol oynar. Bu nedenle TNF’nin engellenmesinin kanser gözetimini zayıflatıp zayıflatmayacağı, bu ilaçların kullanılmaya başlandığı ilk yıllardan beri haklı olarak sorgulanmıştır.

Ancak teorik olarak mümkün görünen bir etkinin gerçek yaşamda ne ölçüde gerçekleştiğini anlayabilmek için yalnızca mekanizmaya değil, uzun süre izlenmiş çok sayıda hastanın sonuçlarına bakmak gerekir.

Önce önemli ayrım: Romatoid artritin kendisi lenfoma riskini artırabilir

Romatoid artrit, yalnızca eklemleri etkileyen bir hastalık değildir. Uzun süre devam eden bağışıklık sistemi uyarımı ve kronik iltihap, lenfosit adı verilen bağışıklık hücrelerinin sürekli çoğalmasına yol açabilir. Lenfomalar da bu hücrelerden gelişir.

İsveç’te yapılan önemli çalışmalarda, lenfoma riskinin en güçlü biçimde yıllar boyunca biriken hastalık aktivitesiyle ilişkili olduğu gösterildi. Özellikle çok yüksek ve sürekli iltihabi aktivitesi bulunan küçük bir hasta grubunda risk belirgin biçimde artıyordu. Buna karşılık kullanılan romatoid artrit ilaçları, bu ilişkinin temel açıklaması değildi.

Bu sonuç daha sonraki çalışmalarda da desteklendi. Fransa’da yapılan 2021 tarihli vaka-kontrol çalışmasında, lenfoma gelişen hastalarda yüksek DAS28 hastalık aktivitesi (hastalığın ne kadar aktif olduğunu gösteren bir puan) ve radyografik erozyonlar daha sıkken; metotreksat, TNF inhibitörü kullanımı veya daha önce kullanılan biyolojik ilaç sayısı lenfoma ile ilişkili bulunmadı.

Neden bunu ayırmak zor? — Endikasyona bağlı karıştırıcılık

Hastalığı daha ağır olan kişiler hem daha yüksek lenfoma riski taşır hem de biyolojik tedavilere daha sık ihtiyaç duyar. Bu durum yeterince düzeltilmezse, hastalığın oluşturduğu risk yanlışlıkla ilaca bağlanabilir. Epidemiyolojide buna endikasyona bağlı karıştırıcılık veya kanallama yanlılığı denir.

İlk güvenlik uyarıları nasıl ortaya çıktı?

2002: FDA’ya bildirilen olgular

2002 yılında Brown ve arkadaşları, etanersept veya infliksimab kullanan hastalarda FDA’ya bildirilmiş 26 lenfoproliferatif hastalık olgusunu yayımladı. Olguların çoğu non-Hodgkin lenfomaydı. İlaç başlangıcıyla tanı arasındaki süre bazı hastalarda kısaydı; iki olguda anti-TNF tedavisinin kesilmesinden sonra, lenfomaya yönelik sitotoksik tedavi verilmeden gerileme bildirildi.

Bunlar ciddiye alınması gereken gözlemlerdi; ancak bir spontan bildirim serisi, ilacın riski artırıp artırmadığını veya artırıyorsa ne kadar artırdığını gösteremez. Bildirilen hastaların başlangıçtaki hastalık şiddeti, diğer ilaçları ve toplumdaki gerçek payda tam olarak bilinmez. Bu olgular bir güvenlik sinyali oluşturdu, fakat nedensellik kanıtı oluşturmadı.

2006 ve 2009: Randomize çalışmalardan malignite sinyali

2006’da Bongartz ve arkadaşları, infliksimab ve adalimumab ile yapılmış dokuz randomize kontrollü çalışmayı birleştirdi. Anti-TNF grubunda plaseboya göre yaklaşık üç kat artmış genel malignite olasılığı bildirdiler. Bu sonuç önemliydi; çünkü randomizasyon, başlangıçtaki hastalık aktivitesi ve birçok başka özelliğin tedavi grupları arasında daha dengeli olmasını sağlar.

Ancak bu çalışma lenfomayı özel olarak değerlendirmiyordu; bütün kanserleri birlikte ele alıyordu. Olay sayısı az, takip süreleri kısa ve güven aralıkları genişti; ayrıca payda seçimi gibi yönleri sonradan metodolojik olarak eleştirildi. İncelenen ilaçlar ve kullanılan dozlar, bütün TNF inhibitörü sınıfını da temsil etmiyordu.

Aynı grubun 2009’da etanersept için yaptığı hasta düzeyindeki meta-analizde de genel malignite için nokta tahmini 1’in üzerindeydi; fakat sonuç istatistiksel olarak anlamlı değildi ve belirsizlik genişti. Bu iki erken analiz, güvenlik kaygısını canlı tuttu; fakat lenfoma riskini tek başına güvenilir biçimde belirleyecek büyüklükte değildi.

İlk güvenlik sinyallerinden büyük kayıt çalışmalarına uzanan kanıtlar, TNF inhibitörlerinin romatoid artrite bağlı lenfoma riskine belirgin bir ek artış getirdiğini göstermemektedir.

Daha geniş randomize veriler ne gösterdi?

Avrupa İlaç Ajansının talebiyle yapılan 2011 tarihli hasta düzeyindeki meta-analiz, adalimumab, etanersept ve infliksimabla yapılmış 74 randomize çalışmadaki 22.904 kişiyi değerlendirdi.

Melanom dışı deri kanserleri hariç diğer kanserler için TNF inhibitörleriyle risk artışı görülmedi: relatif risk 0,99’du. Buna karşılık melanom dışı deri kanserleri için yaklaşık iki katlık kısa dönemli bir artış saptandı.

Bu analiz erken malignite kaygısını önemli ölçüde azalttı. Yine de çalışmaların çoğu kısa süreliydi. Lenfoma gibi nadir ve çoğu zaman uzun sürede ortaya çıkan bir sonucu değerlendirmek için randomize çalışmaların doğal sınırları vardır. Bu nedenle uzun dönem yanıt için ulusal hasta kayıtları çok daha önemli hale geldi.

Büyük romatoid artrit kayıtları ne gösteriyor?

İngiliz BSRBR-RA kaydı

İngiltere’deki BSRBR-RA çalışmasında 11.931 TNF inhibitörü kullanan hasta, 3.367 biyolojik kullanmamış romatoid artrit hastasıyla karşılaştırıldı. Yaklaşık 120.000 hasta-yıllık izlemde, grupların başlangıç özellikleri düzeltildikten sonra lenfoma riski açısından fark bulunmadı: Düzeltilmiş hazard oranı: 1,00  (%95 güven aralığı 0,56–1,80)

Başka bir deyişle, bu büyük gerçek yaşam çalışmasında TNF inhibitörü tedavisi romatoid artritin mevcut lenfoma riskine ek bir artış oluşturmuyordu.

İsveç ARTIS çalışması

İsveç ulusal kayıtlarından yapılan ARTIS çalışması şu grupları karşılaştırdı:

●      Biyolojik ilaç başlanmış 16.392 romatoid artrit hastası,

●      Biyolojik ilaç kullanmamış 55.253 romatoid artrit hastası,

●      Genel toplumdan 229.047 eşleştirilmiş kontrol.

Biyolojik ilaç kullananlarda 82, biyolojik kullanmayan romatoid artrit grubunda 310 lenfoma görüldü. Biyolojik tedavi alanlarla almayan romatoid artrit hastaları karşılaştırıldığında düzeltilmiş hazard oranı 1,08’di ve anlamlı bir artış yoktu.

Buna karşılık hem biyolojik kullanan hem de kullanmayan romatoid artrit hastalarında lenfoma riski genel toplumdan daha yüksekti. Bu bulgu, fazla riskin esas olarak hastalığın kendisi ve özellikle iltihabi yükle ilişkili olduğu görüşünü destekledi.

Çalışmanın 2006 sonrasındaki hastalarla sınırlanan analizlerinde biyolojik tedavi alanlarda daha düşük risk tahminleri de görüldü. Bu sonuç, etkili iltihap kontrolünün lenfoma riskini azaltabileceği olasılığıyla uyumludur; ancak gözlemsel bir çalışma biyolojik ilaçların lenfomadan koruduğunu kesin olarak kanıtlayamaz.

Ayrıca ARTIS çalışmasında belirli bir TNF inhibitörünün diğerlerinden daha yüksek risk taşıdığına veya biyolojik tedavi sonrasında lenfoma alt tiplerinin değiştiğine dair bir sinyal saptanmadı.

Bütün çalışmalar aynı sonucu mu verdi?

Hayır. Bilimsel literatürde bütün sonuçlar tamamen aynı değildir.

Fransız RATIO kaydında, infliksimab veya adalimumab kullananlarda etanersept kullananlara göre daha yüksek lenfoma riski bildirilmişti. Ancak bu kayıt yalnızca romatoid artrit hastalarını değil, farklı inflamatuvar hastalıkları da içeriyordu; olgu sayıları azdı ve ilaç seçimini etkileyen hasta özelliklerinin tamamını düzeltmek zordu.

Daha sonra yalnızca romatoid artrite odaklanan daha büyük İngiliz ve İsveç kayıtlarında aynı ilaçlar arası fark doğrulanmadı. Bu nedenle RATIO sonucu yok sayılmamalı, fakat tek başına kesin bir ilaç farkının kanıtı olarak da kabul edilmemelidir.

Bu örnek, ilaç güvenliği çalışmalarını yorumlarken neden tek bir yayına değil, farklı yöntemlerle yapılmış çalışmaların bütününe bakılması gerektiğini gösterir.

“Biyolojik ilaçlar kesinlikle lenfoma yapmaz” diyebilir miyiz?

Bu kadar kesin bir cümle kurmak doğru değildir. Büyük çalışmaların gösterdiği şey şudur:

Biyolojik tedaviler, özellikle TNF inhibitörleri, romatoid artrit hastalarının zaten artmış olan lenfoma riskine toplum düzeyinde belirgin bir ek risk getirmiyor gibi görünmektedir.

Fakat bu ifade, hiçbir hastada ilaçla ilişkili lenfoproliferatif olay gelişemeyeceği anlamına gelmez. Çok nadir olaylar büyük kohortların ortalamasında kaybolabilir. Yaş, önceki veya eşzamanlı immünsüpresif tedaviler, EBV gibi viral etkenler, kişisel kanser öyküsü ve hastalığın toplam iltihabi yükü bireysel riski değiştirebilir.

Ayrıca “biyolojik ilaç” tek bir ilaç değildir. TNF inhibitörleri, rituksimab, abatasept ve IL-6 inhibitörleri farklı mekanizmalara sahiptir. Her ilaç sınıfı için kanıt miktarı ve hasta seçimi aynı değildir. Bu nedenle tedavi kararı, ilacın adı kadar hastanın yaşı, sigara öyküsü, önceki kanseri, eşlik eden hastalıkları ve romatoid artritin kontrol düzeyine göre verilmelidir.

Daha önce kanser geçirmiş hastalarda biyolojik tedavi seçimini ve TNF inhibitörleri dışındaki ilaç sınıflarıyla ilgili güncel yaklaşımı, Romatizmal Hastalıklarda Biyolojik ve Hedefe Yönelik İlaçlar Kanser Riskini Artırır mı? başlıklı yazımda ayrıntılı olarak ele aldım.

JAK inhibitörleri neden ayrı değerlendirilmelidir?

Tofasitinib, barisitinib ve upadasitinib gibi JAK inhibitörleri biyolojik ilaç değildir; ağızdan kullanılan hedefe yönelik sentetik DMARD grubundadır.

ORAL Surveillance çalışmasında, 50 yaş ve üzerinde ve en az bir kardiyovasküler risk faktörü bulunan yüksek riskli romatoid artrit hastalarında, melanom dışı deri kanseri hariç kanserler tofasitinib grubunda TNF inhibitörlerine göre daha sık görüldü. Ancak bu çalışma seçilmiş yüksek riskli bir gruba özgüdür, karşılaştırıcı olarak plasebo değil TNF inhibitörü kullanmıştır ve genel kanser riskini değerlendirmiştir — yalnızca lenfomaya özgü bir çalışma değildir.

Bu nedenle JAK inhibitörleri, bu yazının ana konusu olan biyolojik ilaç–lenfoma ilişkisinden ayrı değerlendirilmelidir. Genel malignite riski ve ilaç sınıfları arasında seçim konusunu Romatizmal Hastalıklarda Biyolojik ve Hedefe Yönelik İlaçlar Kanser Riskini Artırır mı? başlıklı yazımda ele aldım.

Bir hasta olarak bundan ne çıkarmalıyım?

En önemli noktalar şunlardır:

●      Romatoid artritli kişilerde lenfoma riski genel topluma göre artmıştır; bu artışın en güçlü belirleyicisi uzun süre devam eden yüksek hastalık aktivitesi ve kronik iltihaptır.

●      Büyük kayıt çalışmalarında TNF inhibitörlerinin bu riske belirgin bir ek artış yaptığı gösterilmemiştir.

●      JAK inhibitörleri biyolojik ilaç değildir ve özellikle yüksek riskli hastalarda ayrı değerlendirilmelidir.

●      Kanser veya lenfoma korkusuyla romatoid artrit ilacını hekime danışmadan bırakmak doğru değildir.

Tedavisiz veya yetersiz tedavi edilen aktif romatoid artrit yalnızca eklem hasarı oluşturmaz; kalp-damar hastalığı, işlev kaybı ve yaşam kalitesinde bozulma gibi daha sık ve daha iyi kanıtlanmış riskler de taşır.

Çoğu hasta için hedef, korku nedeniyle tedaviden kaçınmak değil; hastalığı mümkün olan en güvenli ve etkili tedaviyle kontrol altında tutmaktır. En doğru ilaç seçimi, hastanın bireysel riskleriyle tedavisiz hastalığın risklerinin birlikte değerlendirilmesiyle yapılır.

Sık sorulan sorular

Biyolojik ilaç kullanırsam lenfoma olur muyum?

Büyük ve uzun süreli çalışmalar, biyolojik ilaçların — özellikle TNF inhibitörlerinin — romatoid artrite bağlı mevcut lenfoma riskine belirgin bir ek risk getirmediğini gösteriyor. Lenfoma zaten nadir bir hastalıktır. Bugünkü kanıtlara göre başlıca belirleyici, uzun süre devam eden yüksek hastalık aktivitesi ve kronik iltihaptır.

Lenfoma riskini asıl artıran nedir?

Bugünkü kanıtlara göre en güçlü belirleyici, yıllar boyunca devam eden yüksek hastalık aktivitesi ve kronik iltihaptır. Bu nedenle hastalık aktivitesinin etkili biçimde kontrol edilmesi temel tedavi hedefidir. İyi hastalık kontrolünün lenfoma riskini de azaltabileceği düşünülmekle birlikte, gözlemsel çalışmalar bunu kesin olarak kanıtlayamaz.

JAK inhibitörleri biyolojik ilaç mı? Onlar için durum farklı mı?

Hayır, JAK inhibitörleri (tofasitinib, barisitinib, upadasitinib) biyolojik ilaç değil, ağızdan alınan hedefe yönelik sentetik ilaçlardır. Yüksek riskli bir hasta grubunda yapılan bir çalışmada kanser sıklığı TNF inhibitörlerine göre biraz daha yüksek bulunmuştur; bu nedenle özellikle ileri yaş, sigara ve kalp-damar riski olan hastalarda ayrı değerlendirilirler.

Kanser korkusuyla ilacımı bırakabilir miyim?

Hekiminize danışmadan bırakmayın. Tedavisiz kalan aktif romatoid artrit; eklem hasarı, kalp-damar hastalığı ve yaşam kalitesinde bozulma gibi daha sık ve daha iyi kanıtlanmış riskler taşır. Endişenizi mutlaka hekiminizle paylaşın.

Benim için hangi ilaç en güvenli?

Tek bir ‘en güvenli ilaç’ yoktur. En doğru seçim; yaşınız, sigara öykünüz, geçmiş kanser durumunuz, eşlik eden hastalıklarınız ve romatoid artritinizin ne kadar aktif olduğu birlikte değerlendirilerek kişiye özel yapılır.

Sonuç

Bugünkü kanıtların dengeli yorumu şudur: Romatoid artritte biyolojik ilaçlar, özellikle TNF inhibitörleri, hastalığın kendisine bağlı artmış lenfoma riskinin üzerine belirgin bir ek risk getirmemektedir. Lenfoma riskinin baskın belirleyicisi kontrolsüz ve uzun süreli iltihaptır.

Bununla birlikte tıpta “risk tamamen sıfırdır” demek nadiren mümkündür. Nadir bireysel olaylar ve özel risk grupları bulunabilir. Bu nedenle tedavi seçimi kişiye özel yapılmalı; fakat hastalar yalnızca teorik kanser korkusuyla etkili tedaviden mahrum bırakılmamalıdır.

İlgili yazılar

Bu konuyu daha iyi anlamak için sitedeki şu içeriklere de göz atabilirsiniz:

●      → Romatoid Artrit: Belirtiler, Tanı ve Tedavi

●      → EULAR 2025 Romatoid Artrit Tedavi Önerileri

Bu yazı genel bilgilendirme amaçlıdır ve kişisel tıbbi değerlendirme yerine geçmez. Tedavinizle ilgili kararları kendi hekiminizle birlikte alın.

Kaynaklar

1. Brown SL, Greene MH, Gershon SK, Edwards ET, Braun MM. Tumor necrosis factor antagonist therapy and lymphoma development: twenty-six cases reported to the FDA. Arthritis Rheum. 2002;46(12):3151–3158.

2. Baecklund E, Iliadou A, Askling J, et al. Association of chronic inflammation, not its treatment, with increased lymphoma risk in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2006;54(3):692–701.

3. Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ, et al. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies. JAMA. 2006;295(19):2275–2285.

4. Bongartz T, Warren FC, Mines D, et al. Etanercept therapy in rheumatoid arthritis and the risk of malignancies: a systematic review and individual patient data meta-analysis of randomised controlled trials. Ann Rheum Dis. 2009;68(7):1177–1183.

5. Askling J, Fahrbach K, Nordstrom B, Ross S, Schmid CH, Symmons D. Cancer risk with TNF inhibitors: meta-analysis of randomized controlled trials using patient-level data. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2011;20(2):119–130.

6. Mariette X, Tubach F, Bagheri H, et al. Lymphoma in patients treated with anti-TNF: results of the 3-year prospective French RATIO registry. Ann Rheum Dis. 2010;69(2):400–408.

7. Mercer LK, Galloway JB, Lunt M, et al. Risk of lymphoma in patients exposed to antitumour necrosis factor therapy: results from the BSRBR-RA. Ann Rheum Dis. 2017;76(3):497–503.

8. Hellgren K, Di Giuseppe D, Smedby KE, et al. Lymphoma risks in patients with rheumatoid arthritis treated with biological drugs: a Swedish cohort study. Rheumatology (Oxford). 2021;60(2):809–819.

9. Kedra J, Seror R, Dieudé P, et al. Lymphoma complicating rheumatoid arthritis: results from a French case-control study. RMD Open. 2021;7(3):e001698.

10. Ytterberg SR, Bhatt DL, Mikuls TR, et al. Cardiovascular and cancer risk with tofacitinib in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2022;386(4):316–326.

11. Russell MD, Stovin C, Alveyn E, et al. JAK inhibitors and the risk of malignancy: a meta-analysis across disease indications. Ann Rheum Dis. 2023;82(8):1059–1067.